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Sep 23, 2023

Respuesta inmune en la infección por el virus de la influenza y modulación de la lesión inmune por la neuraminidasa viral

Virology Journal volumen 20, Número de artículo: 193 (2023) Citar este artículo 116 Accesos 2 Detalles de Altmetric Metrics Los virus de la influenza A causan enfermedades respiratorias graves en humanos y animales.

Revista de Virología volumen 20, Número de artículo: 193 (2023) Citar este artículo

116 Accesos

2 altmétrico

Detalles de métricas

Los virus de la influenza A causan enfermedades respiratorias graves en humanos y animales. La reacción exagerada de la respuesta inmune innata a la infección por el virus de la influenza da como resultado hipercitoquinemia, que es responsable de la mortalidad y la morbilidad. La glicoproteína neuraminidasa (NA) de superficie del virus de la influenza A desempeña un papel vital en la unión, entrada y liberación de viriones virales de las células infectadas. La NA actúa como una sialidasa, que escinde los ácidos siálicos de las proteínas de la superficie celular y las cadenas laterales de carbohidratos de los viriones nacientes. Aquí, revisamos el progreso en la comprensión del papel de NA en la modulación de la respuesta inmune del huésped a la infección por el virus de la influenza. También analizamos recientes e interesantes hallazgos dirigidos a la proteína NA para interrumpir la lesión inmunitaria inducida por la gripe.

La influenza es altamente contagiosa y las infecciones respiratorias virales agudas pueden ocurrir en forma de pandemias, epidemias y brotes [1,2,3]. La susceptibilidad a la infección afecta en todas las etapas de edad, individuos prominentes con enfermedades comórbidas crónicas, inmunosupresión, mujeres embarazadas y en posparto y adultos mayores frágiles; ocurre con mayor frecuencia en primavera e invierno, y el virus causa una mortalidad y morbilidad significativas en todo el mundo [2, 4, 5]. Los virus de la influenza pertenecen al virus de ARN Orthomyxoviridae y se clasifican en cuatro tipos distintos según sus diferencias antigénicas: influenza A, influenza B, influenza C e influenza D. Los virus de la influenza A infectan a una amplia gama de especies hospedadoras. Sin embargo, los huéspedes principales de la influenza B y C son los humanos, y los virus de la influenza D no han infectado a los humanos. La influenza A es el tipo más responsable de causar pandemias debido a su alta susceptibilidad a la variación antigénica [6,7,8], por lo que discutiremos principalmente cómo comprender la infección por el virus de la influenza A (IAV).

Los viriones del IAV se construyen a partir de una membrana derivada de la célula huésped y varias proteínas virales [9, 10]. Ocho segmentos de ARN viral monocatenario para 10 proteínas estructurales y al menos 9 proteínas no estructurales/reguladoras. PB1, PB2, PA, NP, M1, NS1 y NEP se encuentran dentro de la envoltura lipídica. Al mismo tiempo, M2, hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) están incrustadas en la envoltura y disponibles para la unión de anticuerpos [10,11,12,13,14,15]. El IAV infecta al principio el tracto respiratorio superior, ingresa a las células epiteliales a través de endocitosis e infecta el tracto respiratorio inferior cuando se desarrolla la enfermedad [16, 17]. La proteína HA se une a los residuos de ácido siálico expresados ​​en las vías respiratorias o en el epitelio alveolar, desencadenando la endocitosis de partículas virales [18]. El virus completa la muda, el ensamblaje y la liberación en la membrana. En la procesión de la diseminación viral, NA corta la conexión entre la HA de las partículas virales recién formadas y los receptores de ácido siálico en la superficie celular, liberando virus descendientes, lo que promueve la replicación, transcripción y traducción viral, infectando células vecinas o abandonando al individuo. gotitas respiratorias [19, 20]. Durante los últimos años, el uso generalizado de inhibidores de NA ha generado preocupación sobre la resistencia a los medicamentos. Aquí, revisamos el papel de NA en la modulación de la respuesta inmune del huésped a la infección por el virus de la influenza.

La neuraminidasa, ubicada en la superficie del virus y pertenece a las glicoproteínas, junto a la HA y la proteína de matriz 2 (M2), también se llama sialidasa [21]. NA es un tetrámero de cuatro polipéptidos idénticos, que presenta una estructura similar a un hongo que consta de cuatro dominios: una secuencia citoplasmática N-terminal, seguida de un dominio transmembrana hidrofóbico (TMD) de anclaje a la membrana y un tallo delgado de longitud variable, que termina en un En el dominio de la cabeza globular, el sitio de unión del ácido siálico se encuentra en el dominio de la cabeza [21,22,23,24]. Cada protómero comprende aproximadamente 470 residuos de aminoácidos [23]. El tetrámero NA mide aproximadamente 10 nm × 15 nm, escinde el ácido siálico para liberar el virión de 20 a 50 tetrámeros por virión esférico. Espacio para aproximadamente 13 Fab unidos por tetrámero, que contiene 1880 aa/tetrámero, peso 220 kDa/tetrámero para cepas prototípicas del virus de la influenza A adaptadas al laboratorio [25].

El dominio citoplasmático N-terminal tiene seis residuos de aminoácidos (MNPNQK); esta secuencia está casi 100% conservada en todos los subtipos de influenza A. La disposición se ha conservado en gran medida en los virus de la influenza A y B [26, 27]. El dominio citoplasmático también es esencial para unir NA con balsas lipídicas [19].

El TMD puede transportar NA recién expresada a la membrana plasmática apical con la cola citoplasmática N-terminal [28]. El TMD que sigue la secuencia citoplasmática corta tiene una secuencia variable entre los subtipos. Aún así, todos los subtipos forman una hélice transmembrana que abarca los aminoácidos 7 a 29 cuando se analizan mediante el programa altamente confiable TMHMM [29,30,31].

El dominio del tallo conecta el TMD con el dominio de la cabeza catalítica. El tallo de NA varía en longitud dentro y entre los subtipos de NA y contiene múltiples sitios de glicosilación ligados a N predichos. Y, con pocas excepciones, tiene al menos un residuo de cisteína que puede formar un enlace disulfuro intermolecular con una molécula de NA vecina. La glicosilación de la región del tallo puede contribuir a la estabilidad de NA; el enlace disulfuro necesita formatear el tetrámero [31]. Un descubrimiento indicó que la especificidad y afinidad de la HA por los ácidos siálicos depende en gran medida de la conformación y extensión del azúcar, y la longitud del tallo de la NA puede afectar la combinación de HA con ácidos siálicos [31,32,33,34,35].

El dominio de la cabeza de NA se caracteriza por una hélice de seis palas plegada alrededor del sitio catalítico y es típico de todas las sialidasas conocidas [36]. Cada pala comprende cuatro láminas beta antiparalelas estabilizadas mediante enlaces disulfuro y está conectada por bucles de longitud variable [31]. Para clasificar con glicoproteínas, la NA posee nueve clases diferentes, N1-N9, se han analizado las estructuras cristalinas del dominio principal de al menos una NA representativa de N1 a N9 y de la NA de la influenza B, y las estructuras cristalinas de la NA abarcan catalíticamente cabezas activas [36,37,38,39] (Fig. 1).

Estructura de la neuraminidasa. La neuraminidasa se compone de una cola citoplásmica N-terminal, una transmembrana, un tallo de NA y una cabeza de NA. Un tetrámero mide aproximadamente 10 nm × 15 nm desde la instantánea

Los virus de la influenza evolucionan rápidamente a través de frecuentes variaciones antigénicas. La deriva y el cambio antigénicos son términos utilizados para describir cómo el virus muta y da lugar a nuevas cepas. Los cambios drásticos en la antigenicidad de la HA de los virus de la influenza A circulantes se denominan cambio antigénico; las cepas animales del virus de la influenza pueden ser adquiridas por cepas de influenza humana mediante recombinación [40]. Nosotros y otros establecimos un modelo de ratón para la infección por H9N2, que reveló múltiples sustituciones de aminoácidos en NA relacionadas con una mayor virulencia en ratones [41, 42]. Hay un cambio significativo en el genoma del virus en el cambio antigénico que resulta en una nueva expresión de proteínas HA y NA [1, 43], que puede causar una epidemia mediana o pequeña [44]. Los virus de la influenza pueden evadir la inmunidad mediada por anticuerpos inducida durante infecciones o vacunas acumulando gradualmente mutaciones en HA y NA, lo que se conoce como deriva antigénica [40]. La deriva antigénica de la HA se ha estudiado ampliamente [45, 46]. Al utilizar ensayos de inhibición de la neuraminidasa, la deriva antigénica de NA coincide principalmente entre las vacunas y los virus circulantes [40, 47, 48]. La reordenación y evolución de NA y HA vinculada pueden dar como resultado una deriva antigénica de ambas glicoproteínas de superficie importantes, lo que reduce la eficacia de la vacuna y, posteriormente, afecta la salud animal [49]. Las mutaciones K199 y E258 afectaron significativamente la unión de Mab, la inhibición de NA y la neutralización. La actividad y las modificaciones ayudan a detectar NA con deriva antigénica [50]. Una ubicación menos obvia para la variación funcional es el tallo fibroso que ataca el dominio globular de la membrana, gobierna la longitud y la altura del dominio globular y, por lo tanto, su acceso a los sustratos y sus interacciones con HA [51, 52]. Sin embargo, los virus de la influenza circulan en diferentes especies, desde las aves hasta los humanos. La variación antigénica de subtipo es limitada, por lo que las vacunas también pueden seleccionarse de forma limitada.

La sólida inmunidad protectora humana contra la influenza la proporcionan principalmente anticuerpos dirigidos a los epítopos variables del virus, los que se encuentran en partes de sus glicoproteínas de superficie. Cuando los virus de la influenza infectan el cuerpo, la HA media la unión a los ácidos siálicos en las glicoproteínas o lípidos de la célula huésped. Luego, la fusión de la célula huésped y la membrana del virus a través de cambios conformacionales irreversibles inducidos por un pH bajo, principalmente cuando HA2 ancla HA en la envoltura y participa directamente en la interacción de la membrana [53]. HA es esencial en el proceso de ingreso. NA es la sialidasa que cataliza la eliminación de los ácidos siálicos terminales. Como el IAV está esencialmente unido de manera reversible a la actividad de NA, la motilidad permite la penetración del virión en la capa mucosa mediante la escisión de los ácidos siálicos, así como la unión y la absorción en las células epiteliales del tracto respiratorio, de modo que infectan las células epiteliales subyacentes [54, 55]. . Los estudios muestran que la mejora de la fusión y la infectividad por parte de la NA estaba relacionada con la sialilación de la HA expresada por el virión, por lo que la actividad de la NA desempeña un papel fundamental en la infectividad del virión y la fusión de membranas mediada por HA [56]. Por otro lado, el ciclo de replicación de la influenza necesita liberar los viriones menos formados de la célula infectada y prevenir la agregación de viriones eliminando el ácido siálico de la membrana viral y de la célula huésped [57]. Actualmente, muchos inhibidores de NA se descubren mediante la relación estructura-actividad, y estos inhibidores luchan contra el aumento de la resistencia resultante de mutaciones que ocurren naturalmente.

El IAV infecta células epiteliales, células endoteliales y macrófagos alveolares para producir la primera ola de citoquinas, especialmente interferones tipo I (IFN), que regulan positivamente la expresión de numerosos genes estimulados por IFN (ISG).

Después de la liberación de IFN tipo I, una mayor expresión de ISG inicia respuestas antivirales posteriores y la posterior producción de citoquinas inflamatorias por parte de las células inmunes innatas. Luego, las células inmunitarias adaptativas (diferentes subconjuntos de células T y células linfoides innatas del grupo 2) se activan y regulan para secretar la segunda ola de citocinas que promueven la eliminación viral, la homeostasis tisular y la reparación pulmonar [58]. La respuesta inmune innata está regulada por quimiocinas y citocinas, mensajeros químicos producidos por células epiteliales y leucocitos infectados por virus [59], y células productoras naturales de interferón, como las células dendríticas plasmocitoides [60]. Un estudio encontró que los únicos productores de citoquinas antivirales eran las células epiteliales que infectaban; Las células dendríticas plasmocitoides fueron potentes productoras de IFN en el cuerpo utilizando un modelo animal [61]. Después de que los virus de la influenza infectan al huésped, el IAV primero induce el sistema inmunológico innato, que puede reclutar rápidamente células inmunes innatas y citocinas en el sitio de la infección [62]. Las citocinas son esenciales para la comunicación intercelular y la eliminación viral en el sistema inmunológico, pero un exceso de citocinas puede provocar una patología inmunitaria grave. La producción excesiva de citoquinas proinflamatorias conduce a respuestas proinflamatorias agresivas. El control insuficiente de las respuestas antiinflamatorias se denomina tormenta de citocinas o hipercitoquinemia, lo que provoca una inmunopatología significativa y consecuencias graves de enfermedades, como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [17, 63,64,65,66,67,68].

Desde una perspectiva patológica, los cambios alveolares característicos de la neumonía por el virus de la influenza causados ​​por tormentas de citocinas incluyen trombosis capilar, necrosis focal, congestión de la pared alveolar, formación de membrana hialina, edema pulmonar, hemorragia peribronquial y neumonía peribronquial [69]. Los cambios característicos de la neumonía viral por influenza grave incluyen trombosis capilar y de pequeños vasos, edema intersticial e infiltrado inflamatorio, formación de membranas hialinas en los alvéolos y conductos alveolares, grados variables de edema interalveolar agudo y hemorragia, y daño alveolar difuso, además de bronquitis necrotizante. y bronquiolitis. En etapas posteriores de daño alveolar difuso, fibrosis, regeneración epitelial y metaplasia escamosa [69, 70]. Las tormentas graves de citoquinas pueden causar síndromes de disfunción orgánica múltiple, inflamación sistémica e incluso la muerte [17, 71, 72, 73]. Las tormentas de citoquinas pueden provocar trastornos de la respuesta inmune del huésped, principalmente del sistema inmunológico innato, y pueden causar daño pulmonar después de que el virus de la influenza infecta el cuerpo. Muchos estudios han demostrado que muchos factores están relacionados con la modulación de la respuesta inmune del huésped a la infección por el virus de la influenza.

Los factores biológicos pueden afectar la susceptibilidad del huésped al virus de la influenza y su respuesta antiinmune. Los macrófagos activados fueron la fuente celular de citocinas y quimiocinas en ratones jóvenes y viejos. Los macrófagos, las células dendríticas y las células NK se activan en ratones más jóvenes. Las células dendríticas no tuvieron el mismo efecto en ratones mayores. La fuente celular de muchas citocinas y quimiocinas cambió con el envejecimiento [74]. Las diferentes formas y momentos de inyección de la vacuna también afectan la protección inmune [75]. El riesgo de muerte relacionada con la influenza aumenta exponencialmente después de los 65 años, con más del 90% de la mortalidad anual relacionada con el virus de la influenza en este grupo de edad en los Estados Unidos [76]. Las graves consecuencias de la infección por el virus de la gripe en los niños están relacionadas con la tormenta de citoquinas [77,78,79]. El TLR3 epitelial de las vías respiratorias impulsa la producción de IFN-β en respuesta a la infección por IAV, según lo determinado por el mapeo genético de mutaciones asociadas a TLR3 en niños que adquieren SDRA grave inducido por IAV [80]. Por lo tanto, la tormenta de citoquinas probablemente esté relacionada con la edad y afecte la respuesta inmune.

La obesidad es un factor de riesgo independiente de mayor gravedad de la enfermedad y muerte durante la infección por IAV. La obesidad prepara al sistema inmunológico innato para responder al IAV con una respuesta proinflamatoria intensificada y una respuesta antiviral atenuada, lo que conduce a un mayor daño tisular y una disminución de la eliminación del virus [81]. La respuesta inmune a la infección se ve afectada en individuos obesos [82]. Las células B exacerban la inflamación y la sensibilidad a la insulina al producir autoanticuerpos en ratones gordos [83]. El aumento de la inflamación, particularmente los niveles elevados de IL-6, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el aumento de los niveles de angiotensina II (Ang II), el aumento de la leptina y el aumento de la grasa ectópica favorecen la progresión y la gravedad del virus de la influenza [84]. Por tanto, la tormenta de citocinas está relacionada con la obesidad.

Los virus de la influenza dependen de numerosos factores del huésped para respaldar su replicación [85,86,87,88]. El ácido siálico es un determinante del rango de huéspedes. La neuraminidasa viral muestra una adaptación específica de cada especie. Diferentes patrones de expresión de detección y moléculas efectoras antivirales en otras especies impulsarán la adaptación de los virus de la influenza cuando infecten a un nuevo huésped. Esta adaptación puede implicar cambios que alteren las parejas de unión y la expresión relativa o ubicación celular del antagonista viral de la respuesta inmune innata celular [89]. La influenza induce daño en el ADN y se activan respuestas al daño del ADN; la respuesta del huésped causa daño al ADN en el epitelio pulmonar después de una infección por influenza; La reparación del ADN modula la gravedad de la citotoxicidad inducida por la influenza, afectando así el daño y la regeneración de los tejidos [90]. Dirigirse a los factores del huésped implicados en la replicación del virus y controlar las respuestas inmunitarias del huésped inducidas por virus [91]. El alcance de la coinfección celular por virus de la influenza puede ser un determinante crítico tanto de la cinética de producción viral como de los resultados de la infección celular de una manera dependiente del tipo de célula huésped [92]. Por lo tanto, los factores del huésped pueden afectar la respuesta inmune del huésped después de una infección por el virus de la influenza.

Las células endoteliales son reguladores centrales de las tormentas de citoquinas durante la infección por el virus de la influenza [93]. La vulnerabilidad a la infección bacteriana secundaria alcanza su punto máximo aproximadamente una semana después de la infección por influenza; La infección por el virus de la influenza facilita la infección bacteriana secundaria a través de la función de los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) o mecanismos independientes de los fagocitos, la regulación del péptido antimicrobiano, la expresión de IFN, las células inmunes (células Th17, células NK, células Treg, iLC) y la susceptibilidad genética [94 ]. Los estudios indican que la cicatrización de heridas se retrasó cuando ratones con heridas en proceso de curación fueron infectados con IAV en el pulmón; un entorno de citoquinas inflamatorias caracteriza la fase más temprana de la reparación de heridas cutáneas. La infección pulmonar viral suprime la respuesta inmune innata en una herida en curación, incluido el infiltrado celular, quimiocinas, factores de crecimiento y citocinas; la expresión de citocinas y quimiocinas indica que una infección pulmonar puede inducir cambios en el entorno de la herida dérmica de las heridas cutáneas y subcutáneas [95,96,97,98]. Los fosfolípidos presentes en el complejo de surfactante pulmonar, palmitoil-oleoil-fosfatidilglicerol (POPG) y fosfatidilinositol (PI), podrían alterar la unión de las partículas del virus a los receptores de la membrana plasmática de la célula huésped [99]. El antagonismo de la activación de los TLR y la unión del virus al epitelio alveolar por parte de los constituyentes residentes del sistema surfactante pulmonar sugiere que POPG y PI funcionan en la homeostasis para prevenir procesos inflamatorios que resultan en reducciones en el intercambio de gases dentro del compartimento alveolar. El antagonismo de la activación de TLR inhibe los pasos de iniciación de la vía de señalización proinflamatoria; Los lípidos bloquean el reconocimiento de ligandos activados por TLR directamente o a través del grupo de diferenciación 14 (CD14) de correceptores TLR4 y la proteína de diferenciación mieloide 2 (MD2) [99]. Por lo tanto, aumentar la síntesis de lípidos o aumentar la expresión de CD14 y MD2 puede inhibir la producción de citocinas en el pulmón. Un estudio indica que la expresión aumentada de adhesinas celulares por TGF-β, especialmente la proteína de unión a fibronectina activada en la infección viral de la influenza, aumenta la susceptibilidad del huésped a la neumonía bacteriana secundaria o la coinfección [100]. Por lo tanto, se reduce la expresión de la proteína de unión a fibronectina y la producción de TGF-β, que no puede causar neumonía bacteriana secundaria ni coinfección.

Las infecciones por el virus de la influenza se asocian con una tormenta de citoquinas y una respuesta inmune innata exagerada [101]. Un estudio indica que p21 restringe el IAV al perturbar el complejo de polimerasa viral y activar la respuesta inmune natural del huésped. p21 interactúa directamente con HP-1 para inhibir la degradación mediada por la ubiquitinación de K-48 después de la infección por IAV. p21 promueve la activación de IRF3 mediante el reclutamiento de HO-1 mediante la inhibición de la degradación de la ubiquitinación ligada a K48, lo que resulta en una mayor expresión de IFN tipo I. P21 actúa como un regulador positivo del IFN tipo I durante la infección por IAV, una nueva función en la inmunidad innata [102]. Por lo tanto, mejorar la expresión de p21 restringe el virus de la influenza A. Un estudio encontró que la interrupción de la expresión de SOCS3 proporcionó una protección significativa contra la infección por IAV en la enfermedad temprana de IAV, atenuó la lesión pulmonar aguda y silenció la actividad STAT3 mejorada de SOCS3 y reguló NF-κB e IL-6 para que IAV eludiera la mediada por IL-6/STAT3. respuesta inmune a través de la regulación positiva de SOCS3 [103]. Por lo tanto, se interrumpe la infección por el virus de la influenza restringiendo la expresión de SOCS3. El receptor 1 de esfingosina 1-fosfato (S1PR1) se expresa en linfocitos y células endoteliales y se sabe que controla la salida de linfocitos de los ganglios linfáticos [104]. La terapia con agonistas de esfingosina 1-fosfato (S1P) suprime el reclutamiento de células inmunes innatas y la producción de citoquinas y quimiocinas. La terapia S1P podría suprimir las respuestas inmunes innatas perjudiciales sin obstaculizar el control del virus [93, 105]. El análogo de esfingosina AAL-R inhibe las respuestas celulares y de citocinas/quimiocinas y activa el infiltrado inflamatorio natural [105]. El agonista de S1PR1 se produce a través de la inhibición aguas abajo del gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 y la señalización del estimulador 1 del promotor de IFN-β para mitigar la tormenta de citoquinas [106]. Por lo tanto, se activa la señalización S1PR1 o se utiliza un análogo de esfingosina para mitigar la tormenta de citoquinas y proteger al huésped infectado de las consecuencias de la infección por influenza (Fig. 2).

La relación entre virus, respuesta inmune, citoquinas y pulmón. (1) Factor: del virus (actividad de NA, longitud del tallo de NA y transmembrana), del huésped (edad, obesidad y factor del huésped), y estos factores pueden afectar la respuesta inmune; (2) El fosfolípido y p21 se ubican en el epitelio pulmonar, S1PR1 se ubica en el endotelio pulmonar, SOCS3 como citocina inhibidora, el endotelio pulmonar es el orquestador central de la amplificación de citocinas. Cuando el virus invade el cuerpo, se reduce la expresión de p21, se mejora la señalización de SOCS3 y S1PR1, se activan las células inmunitarias, se reduce con frecuencia el número de citocinas y se reduce el daño pulmonar; (3) Cuando el cuerpo está infectado con el virus de la influenza, aumentan los fosfolípidos, luego aumenta la cantidad de citocinas, las células inmunes se inhiben, lo que provoca una tormenta de citocinas y finalmente causa lesión pulmonar; (4) Cuando el virus invade, el TGF-β se activa a través del virus NA, luego se regula positivamente la expresión de adhesinas celulares, las células inmunes se inhiben y provocan una tormenta de citocinas que causa neumonía bacteriana.

Recientemente, cada vez más investigaciones han demostrado que apuntar a NA ayuda a suprimir la infección por el virus de la influenza. Los inhibidores de NA están autorizados como agentes terapéuticos contra la influenza que inhiben la actividad de NA [107,108,109,110]. KW se deriva del alga parda Kjellmaniella crassifolia, que bloquea la invasión y liberación de IAV al atacar las vías virales de NA y EGFR celular [111]. La obtención de anticuerpos neutralizantes que reconocen epítopos variables en la cabeza de HA es la forma dominante en que las vacunas contra la influenza protegen a las personas de la influenza y previenen la propagación de la influenza entre las poblaciones. Las vacunas con adyuvante inducen células T CD4+ más robustas y reacciones prolíficas del centro germinal y activan células B vírgenes con nuevas especificidades [112, 113]. Al modular la longitud del tallo de NA en los IAV recombinantes, los Ab anti-tallo inhiben la liberación de virus de las células infectadas al bloquear la NA, lo que explica su actividad de neutralización in vitro. Los inhibidores de NA mejoran la activación de las células inmunes dependientes de Fc basadas en el tallo, lo que aumenta la posibilidad de una sinergia terapéutica entre los inhibidores de NA y el tratamiento con mAb anti-tallo en humanos, extendiendo el tallo de NA para mejorar la inmunogenicidad [114, 115]. Un estudio encontró el aislamiento de tres mAb relacionados clonalmente que se unen al virus de la influenza NA insertando una CDR H3 larga en el sitio activo enzimático, ocupando el sitio del sustrato de ácido siálico e inhibiendo todos los subtipos de NA del virus de la influenza A y NA del virus de la influenza B [116]. NA es un antígeno importante y protector. NA es un objetivo prometedor para futuras vacunas contra la influenza, basado en la inmunidad de manera óptima para mejorar la amplitud de las vacunas contra el virus de la influenza y aumentar la eficacia de la vacuna [117,118,119]. Un estudio encontró que crea un fármaco citotóxico inhibidor de NA dirigido a zanamivir y una célula CAR T viral dirigida a NA, que puede matar las células virales que expresan NA sin dañar las células sanas [120]. La glicoproteína de superficie neuraminidasa recombinante puede mejorar y ampliar la protección contra el virus de la influenza [121]. Los anticuerpos anti-NA dependen menos de la HA debido a la unión al receptor para ayudar en el control de los virus [122,123,124]. Mejora del diseño de vacunas para identificar la deriva antigénica de NA y nuevos epítopos de anticuerpos anti-NA [125]. Además, la hierba y el compuesto medicinales chinos podrían inhibir el virus de la influenza al atacar la NA [109, 126, 127].

CD83 es ​​una glicoproteína transmembrana de tipo I expresada en células dendríticas maduras. Es un marcador de activación para las CD y se ha sugerido que es un receptor de adhesión de lectina similar a Ig que se une al ácido siálico. Está involucrado en dos formas: CD83 unido a la membrana (mCD83) y CD83 soluble (sCD83), el mCD83 regula la maduración, la activación y la homeostasis, el sCD83 tiene una función inmunosupresora [128,129,130,131]. CD83 regula la maduración, activación, homeostasis y respuesta de anticuerpos a la inmunización y la infección de los linfocitos [132]. CD83 en la homeostasis de los linfocitos y la producción de anticuerpos durante la infección por IAV [133]. Las países en desarrollo infectadas con el virus de la influenza regulan positivamente las citocinas proinflamatorias, incluida la CD83, y simultáneamente regulan negativamente las citocinas antiinflamatorias [134]. Anteriormente utilizamos el modelo de ratones infectados con el virus de la influenza H9N2 y descubrimos que el tratamiento con NA aumentaba directamente el CD83 en la superficie de la membrana celular de las CD y mejoraba la señalización de NF-κB. Demostramos que CD83 es ​​una proteína sialilada incrustada y enmascarada en la membrana celular. La sialilación de CD83 proporciona señalización inhibidora a las CD. NA desactiva la vía reguladora CD83 eliminando el ácido siálico y liberando un exceso de citocinas, lo que provoca lesión pulmonar. El anticuerpo que bloquea el CD83 impide el acceso de NA, o el CD83 señuelo de NA soluble, puede mitigar las tormentas de citoquinas, reducir la lesión pulmonar inducida por el virus de la influenza y aliviar los síntomas de la influenza [135] (Fig. 3). El eje NA-CD83 puede servir como un nuevo objetivo potencial para el tratamiento del virus de la influenza.

Eje neuraminidasa-CD83. Cuando los ratones se infectaron con el virus de la influenza, el componente principal es la neuraminidasa, el CD83 es ​​una proteína sialilada y el CD83 sialilado entrega señalización inhibidora a las CD, el nivel de expresión de CD83 se reguló positivamente en las células dendríticas y macrófagos en el pulmón. NA eliminó el ácido siálico y liberó citoquinas superfluas, que frecuentemente causaban lesiones pulmonares; cuando se usa anti-CD83Ab para restringir la NA, reducir la producción de citoquinas y reducir la lesión pulmonar

En los últimos años se ha despertado el interés por comprender los mecanismos inmunomoduladores de la neuraminidasa del virus de la gripe. La NA era una enzima sialidasa que escinde los ácidos siálicos de las proteínas de la superficie celular y las cadenas de carbohidratos de los viriones nacientes. Las citocinas son esenciales para la comunicación intercelular y la eliminación viral en el sistema inmunológico, pero un exceso de citocinas puede provocar una patología inmunitaria grave. Hay muchos medicamentos disponibles para prevenir y proteger contra los virus de la influenza. La tormenta de citocinas es responsable de la mortalidad y la morbilidad. Desde la estructura de los viriones, los factores biológicos (edad, obesidad), el factor del huésped (daño en el ADN), los pulmones (células endoteliales, lípidos, sistema tensioactivo pulmonar) y las citocinas/quimiocinas, estos factores están involucrados en afectar la respuesta inmune. La NA objetivo a través de la longitud del tallo de NA, la actividad de NA, las vacunas, los anticuerpos anti-Ab, etc. CD83 controla la maduración de las células T y B y regula la actividad inmune. La NA regula positivamente la expresión de CD83 en las CD83 y la NA desactiva la vía reguladora de CD83 eliminando el ácido siálico y liberando un exceso de citoquinas, lo que causa lesión pulmonar, por lo que la vía puede informar estrategias clínicas novedosas y potenciales para atacar estratégicamente la patogénesis del virus de la influenza.

No aplica.

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Este estudio fue apoyado por la Fundación del Hospital Popular del País Dayi, el Programa de Ciencia y Tecnología de Luzhou y la Universidad Médica del Suroeste (No.2019LZXNYDJ33). Los financiadores no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de literatura, la revisión, los análisis, la interpretación, la redacción del informe, etc.

El Hospital Popular del País Dayi, Chengdu, Sichuan, China

Hongyu Jiang y Zongde Zhang

Unidad de Investigación de Inflamación y Enfermedades Alérgicas, Hospital Afiliado de la Universidad Médica del Suroeste, Luzhou, Sichuan, China

Hongyu Jiang y Zongde Zhang

Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Universidad Médica del Suroeste, Luzhou, Sichuan, China

Hongyu Jiang y Zongde Zhang

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HJ y ZZ realizaron la búsqueda bibliográfica y redactaron el manuscrito. ZZ diseñó el manuscrito. HJ generó cifras. ZZ revisó el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Zongde Zhang.

No aplica.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Jiang, H., Zhang, Z. Respuesta inmune en la infección por el virus de la influenza y modulación de la lesión inmune por la neuraminidasa viral. VirolJ 20, 193 (2023). https://doi.org/10.1186/s12985-023-02164-2

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Recibido: 10 de febrero de 2023

Aceptado: 16 de agosto de 2023

Publicado: 28 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-023-02164-2

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