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Jul 23, 2023

Un nuevo sensor imita las funciones de la membrana celular

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Inspirándose en los sistemas sensoriales naturales, un equipo dirigido por el MIT ha diseñado un sensor novedoso que podría detectar las mismas moléculas que los receptores celulares naturales pueden identificar.

En un trabajo que combina varias tecnologías nuevas, los investigadores crearon un prototipo de sensor que puede detectar una molécula inmune llamada CXCL12, hasta decenas o cientos de partes por mil millones. Este es un primer paso importante para desarrollar un sistema que podría usarse para realizar exámenes de detección de rutina para cánceres difíciles de diagnosticar o tumores metastásicos, o como una "nariz" electrónica altamente biomimética, dicen los investigadores.

“Nuestra esperanza es desarrollar un dispositivo simple que permita realizar pruebas en casa, con alta especificidad y sensibilidad. Cuanto antes se detecte el cáncer, mejor será el tratamiento, por lo que el diagnóstico temprano del cáncer es un área importante en la que queremos abordar”, afirma Shuguang Zhang, científico investigador principal del Media Lab del MIT.

El dispositivo se inspira en la membrana que rodea todas las células. Dentro de dichas membranas hay miles de proteínas receptoras que detectan moléculas en el medio ambiente. El equipo del MIT modificó algunas de estas proteínas para que pudieran sobrevivir fuera de la membrana y las ancló en una capa de proteínas cristalizadas encima de una serie de transistores de grafeno. Cuando se detecta la molécula objetivo en una muestra, estos transistores transmiten la información a una computadora o teléfono inteligente.

Este tipo de sensor podría potencialmente adaptarse para analizar cualquier fluido corporal, como sangre, lágrimas o saliva, dicen los investigadores, y podría detectar muchos objetivos diferentes simultáneamente, dependiendo del tipo de proteínas receptoras utilizadas.

"Identificamos receptores críticos de sistemas biológicos y los anclamos a una interfaz bioelectrónica, lo que nos permite recolectar todas esas señales biológicas y luego transducirlas en salidas eléctricas que pueden analizarse e interpretarse mediante algoritmos de aprendizaje automático", dice Rui Qing, ex Científico investigador del MIT que ahora es profesor asociado en la Universidad Jiao Tong de Shanghai.

Qing y Mantian Xue PhD '23 son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Science Advances. Junto a Zhang, Tomás Palacios, director del Laboratorio de Microsistemas del MIT y profesor de ingeniería eléctrica e informática, y Uwe Sleytr, profesor emérito del Instituto de Bioarquitecturas Sintéticas de la Universidad de Recursos Naturales y Ciencias de la Vida de Viena, son autores principales. del papel.

Libre de membranas

La mayoría de los sensores de diagnóstico actuales se basan en anticuerpos o aptámeros (hebras cortas de ADN o ARN) que pueden capturar una molécula objetivo particular de un fluido como la sangre. Sin embargo, ambos enfoques tienen limitaciones: los fluidos corporales pueden descomponer fácilmente los aptámeros y fabricar anticuerpos para que cada lote sea idéntico puede resultar difícil.

Un enfoque alternativo que los científicos han explorado es la construcción de sensores basados ​​en las proteínas receptoras que se encuentran en las membranas celulares, que las células utilizan para monitorear y responder a su entorno. El genoma humano codifica miles de estos receptores. Sin embargo, es difícil trabajar con estas proteínas receptoras porque una vez retiradas de la membrana celular, solo mantienen su estructura si se suspenden en un detergente.

En 2018, Zhang, Qing y otros informaron sobre una forma novedosa de transformar proteínas hidrofóbicas en proteínas solubles en agua, intercambiando algunos aminoácidos hidrofóbicos por aminoácidos hidrofílicos. Este enfoque se denomina código QTY, por las letras que representan los tres aminoácidos hidrófilos (glutamina, treonina y tirosina) que reemplazan a los aminoácidos hidrófobos leucina, isoleucina, valina y fenilalanina.

“La gente ha intentado utilizar receptores para detectar durante décadas, pero su uso generalizado es un desafío porque los receptores necesitan detergente para mantenerlos estables. La novedad de nuestro enfoque es que podemos hacerlos solubles en agua y producirlos en grandes cantidades a bajo costo”, dice Zhang.

Zhang y Sleytr, que colaboran desde hace mucho tiempo, decidieron formar equipo para intentar unir versiones solubles en agua de proteínas receptoras a una superficie, utilizando proteínas bacterianas que Sleytr ha estudiado durante muchos años. Estas proteínas, conocidas como proteínas de la capa S, se encuentran como la capa superficial más externa de la envoltura celular en muchos tipos de bacterias y arqueas.

Cuando las proteínas de la capa S cristalizan, forman matrices monomoleculares coherentes en una superficie. Sleytr había demostrado previamente que estas proteínas pueden fusionarse con otras proteínas como anticuerpos o enzimas. Para este estudio, los investigadores, incluido el científico senior Andreas Breitwieser, que también es coautor del artículo, utilizaron proteínas de la capa S para crear una lámina muy densa e inmovilizada de una versión soluble en agua de una proteína receptora llamada CXCR4. Este receptor se une a una molécula objetivo llamada CXCL12, que desempeña funciones importantes en varias enfermedades humanas, incluido el cáncer, y a una glicoproteína de la cubierta del VIH, que es responsable de la entrada del virus en las células humanas.

"Utilizamos estos sistemas de capas S para permitir que todas estas moléculas funcionales se adhieran a una superficie en una matriz monomolecular, en una distribución y orientación muy bien definidas", dice Sleytr. "Es como un tablero de ajedrez donde puedes ordenar diferentes piezas de una manera muy precisa".

Los investigadores llamaron a su tecnología de detección RESENSA (Receptor S-layer Electrical Nano Sensing Array).

Sensibilidad con biomímesis

Estas capas S cristalizadas se pueden depositar sobre casi cualquier superficie. Para esta aplicación, los investigadores conectaron la capa S a un chip con conjuntos de transistores basados ​​en grafeno que el laboratorio de Palacios había desarrollado previamente. El espesor uniatómico de los transistores de grafeno los hace ideales para el desarrollo de detectores altamente sensibles.

Trabajando en el laboratorio de Palacios, Xue adaptó el chip para que pudiera recubrirse con una doble capa de proteínas: proteínas de capa S cristalizadas unidas a proteínas receptoras solubles en agua. Cuando una molécula objetivo de la muestra se une a una proteína receptora, la carga del objetivo cambia las propiedades eléctricas del grafeno de una manera que puede cuantificarse y transmitirse fácilmente a una computadora o teléfono inteligente conectado al chip.

“Elegimos el grafeno como material transductor porque tiene excelentes propiedades eléctricas, lo que significa que puede traducir mejor esas señales. Tiene la relación superficie-volumen más alta porque es una lámina de átomos de carbono, por lo que cada cambio en la superficie, causado por los eventos de unión de proteínas, se traduce directamente en toda la masa del material”, dice Xue.

El chip transistor de grafeno se puede recubrir con proteínas receptoras de capa S con una densidad de 1 billón de receptores por centímetro cuadrado con orientación hacia arriba. Esto permite que el chip aproveche la máxima sensibilidad que ofrecen las proteínas receptoras, dentro del rango clínicamente relevante para los analitos diana en el cuerpo humano. El chip de matriz integra más de 200 dispositivos, proporcionando una redundancia en la detección de señales que ayuda a garantizar mediciones confiables incluso en el caso de moléculas raras, como las que podrían revelar la presencia de un tumor en etapa temprana o la aparición de la enfermedad de Alzheimer. , dicen los investigadores.

Gracias al uso del código QTY, es posible modificar proteínas receptoras existentes de forma natural que luego podrían usarse, dicen los investigadores, para generar una serie de sensores en un solo chip para detectar prácticamente cualquier molécula que las células puedan detectar. “Lo que pretendemos es desarrollar la tecnología básica para habilitar un futuro dispositivo portátil que podamos integrar con teléfonos celulares y computadoras, para que puedas hacer una prueba en casa y saber rápidamente si debes ir al médico”, dice Qing.

"Este nuevo sistema es la combinación de diferentes campos de investigación como la biología molecular y sintética, la física y la ingeniería eléctrica, que en el enfoque del equipo están muy bien integrados", afirma Piero Baglioni, profesor de química física de la Universidad de Florencia, que fue no involucrados en el estudio. "Además, creo que es un avance que podría ser muy útil en el diagnóstico de muchas enfermedades".

La investigación fue financiada por la Fundación Nacional de Ciencias, el Instituto de Nanotecnologías para Soldados del MIT y Wilson Chu de Defond Co. Ltd.

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